Depuis que sa femme a été violé et assassiné, Léonard Shelby traque sans relache son assassin. Malheureusement il est affecté depuis ce jour là par une forme rare d'amnésie. Il ne peut se souvenir ce qu'il à fait un quart d'heure plus tôt. Ses souvenirs du passer son eux par contre bien vivant.

Pour ne pas oublier sa mission, il se l'est fait tatouer sur le corps. Il sesert de fiche et de Polaroïd pour mener à bien sa quête. A chaque fois qu'il rencontre à nouveau un témoin, pour lui tout recommence à zéro.